결국 인간은 자신을 비만으로 몰아넣은 과학기술을 사용해 비만에서 탈출을 시도했다. 최근 시부트라민의 사용금지 파문으로 다시금 세간의 주목을 끈 비만치료제가 바로 그 대표적 사례다.
지난 10월 14일 대표적 비만치료제였던 시부트라민(상품명 리덕틸)의 국내 판매가 전격 중단됐다. 이날 식품 의약품안전청은 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관계 부작용 문제가 거론된 비만 치료제시부트라민에 대해 국내 판매를 중단하고 이미 유통 중인 제품에 대해서는 자발적 회수를 권고한다고 밝혔다.
또 이를 복용 중이던 환자는 복용을 중지하고 다른 체중감량 프로그램을 전문의와 상의하라고 덧붙였다. 이에 따라 시 부트라민의 특허를 보유한 미국 제약업체 애보트는 즉각 리 덕틸의 국내 시판을 중단했다.
시부트 라민을 주성분으로 한 한미약품의 슬리머, 대웅제약의 엔비유 등 다른 59개 제품도 시판이 중지됐다. 시부트라민과 관련한 이번 조치는 오래 전부터 충분히 예상가능한 일이었다.
영국, 독일, 아일랜드, 덴마크, 오스트리아가 이미 올해 1월 시판 중단을 결정했고 10월에도 미국, 캐나다, 호주, 뉴질랜드, 대만, 홍콩 등이 판매 중단조치를 내렸기 때문이다. 하지만 시부트라민 계열 비만치료제는 비만치료제 시장의 당당한 주류이자 최강자였다.
국내의 경우만 해도 지난해 매출액이 약 512억 원에 달해 총 1,000억 원 규모의 비만치료제 시장 전체 매출의 절반 이상을 차지하는 명실공히 판매 1위의 비만치료제였다. 따라서 시부트라민 계열 비만치료제를 구입하지 못하게 된 지금 그 대체 재가 무엇이 될지에 관심이 몰리고 있다.
한편으로 식약청의 이러한 결정은 비만치료제의 메커니즘과 부작용, 안전성 문제를 다시 돌아보는 계기를 마련했다.
승인과 판매금지의 쳇바퀴
살빼는 약, 다이어트 약으로도 불리는 비만치료제는 사람의 체중을 빼주거나 조절해 주는 약물이다. 구체적 작용 기전은 약물마다 다르지만 보통 환자의 식욕, 신진대사, 칼로리 흡수 등의 요인을 제어해 체중조절 효과를 제공한다. 비만치료제의 역사는 의외로 길다.
현재 기록에 의하면 최초의 비만치료제를 만든 사람은 서기 2세기경 그리스 에페수스에 살던 소라누스였다. 그는 변비 완하제와 설사약으로 만든 연금액을 비만치료제로 처방했다.
약이 설사를 유발, 체내의 수분이 빠지면서 체중이 감소하는 방식이다. 현재의 시각으로 보면 원초적이기 그지없는 방식이지만 이와 유사한 약물이 무려 20세기까지 비만치료제의 주종을 이뤘다. 과학기술로 개발된 비만치료제는 지난 1920년대 들어 등장하기 시작했다. 스타트를 끊은 것은 바로 갑상선 호르몬이었다.
이는 원래 갑상선 기능 이상 환자들에게 처방되던 약물이었지만 예기치 않게 체중감량 효과가 발현되자 비만치료제로 변신한 것. 다만 이는 갑상선 기능 항진증을 일으켜 심계항진이나 수면장애를 유발한다는 단점이 있었다. 지난 1933년에는 디 니트로페놀(DNP)이 비만치료제로 쓰였다.
인체의 신진대사를 활성화시켜 체중을 감량하는 기전을 가졌다. 하지만 이 또한 몸에 열이 나는 느낌, 발한, 그리고 과용 시에는 과다한 체온상승에 의해 사망할 수도 있다는 부작용에 의해 지난 1938년 미국 식품의약국(FDA)의 사용금지 조치를 받고 짧은 생을 마감했다.
사실상 비만치료제의 안전성 논란은 이미 이 시기부터 존재했다고 볼 수 있다. 또한 1930년대 후반부터는 향정신성 의약품인 암페타민(상품명 벤제드린)도 비만치료제로 활용됐다.
암페타민은 강력한 중추신경 흥분제로서 식욕 감퇴와 각성도 향상을 나타낸다. 이 후 수십 년간 비만치료제로서의 암페타민 사용이 꾸준히 증가, 여러 종의 체중 감소 약물들을 섞어 먹는 칵테일식 약물 투여가 이뤄지기도 했다.
암페타민에 더해 갑상선 호르몬, 이뇨제, 강심배당체, 완하제, 그리고 이들의 부작용인 수면장애를 막는 수면제 바르비탈까지 매일 한 번에 먹어댄 것이다. 이 정도면 사람들의 살을 빼고픈 욕구가 얼마나 절실한지 짐작하고도 남음이 있다. 그러나 이러한 무절제한 약물 오남용에 의해 지난 1967~ 1968 년경 다수의 사망 사고가 발생했고 미 의회가 각종 비만치료제에 대한 조사 에 착수, 오남용을 법적으로 제재하기에 이른다.
결국 지난 1979년 FDA는 암페타민의 비만치료제 사용을 금지 시켰다. 새로운 비만치료제가 등장했다가 부작용 및 오남용에 따른 위험이 발견되면서 철퇴를 맞고 시장에서 사라지는 양상은 이후로도 반복됐다.
지난 1992년 등장한 펜펜도 마찬가지다. FDA에서 각각 1959년과 1973년에 승인한 펜터민과 펜플루라민을 합쳐 복용하는 펜펜은 10%라는 강력한 체중 감량과 이 효과가 2년이나 유지된다는 점을 내세워 시장을 주도했지만 심장 판막병 발병률을 30%나 높인다는 부작용이 확인되며 펜펜, 펜플루라민 모두 지난 1997년 시장에서 퇴출됐다.
지난 2004년에는 마황이라는 생약에 서 유도된 비만치료제 에페드라도 혈압을 올려 뇌졸중 및 사망 위험을 높인다는 이유로 역사 뒤로 사라졌다.
신경전달물질 재흡수 막는 시부트라 민
이번에 문제가 된 시부트라민 역시 선배들이 걸어왔던 운명에서 크게 벗어나지 못했다. 시부트라민이 미 FDA승인을 받은 것은 지난 1997년 11월의 일로서 현재는 애보트에 의해 합병된 놀 제약회사가 최초의 제품을 출시했다.
그 구조상 시 부트라민은 암페타민, 즉 향정신성 의약품 계열의 경구용 신경전달물질 재흡수 억제제지만 작용 기전은 꽤 독특하다. 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등 신경전달물질의 재흡수를 각각 53%, 54%, 16%씩 억제시킨다. 때문에 이들의 체내 농도가 상승, 포만감이 느껴져 식욕을 억제하는 형태다.
세로토닌이 다량 분비되면 식욕저하가 나타난다는 과학적 사실에 근간한 기 전이라 할 수 있다. 과거 암페타민, 펜플루라민 등도 이와 유사한 방식을 취했지만 이들은 신경전달물질을 강제로 분비시키는 반면 시 부트라민은 재흡수를 막아 동일한 효과를 발휘한다는 데 근본적 차이가 있다.
이에 따른 시부트라민의 체중 조절효과는 두 가지로 나타난다. 첫 번째는 두뇌에 작용하여 식욕을 감소시키는 효과다. 지난 2000년의 실험을 통해 시 부트라민 투여시 하루 312㎉의 섭취량 감소 효과가 확인된 바 있다.
2주 간에 걸친 또 다른 실험에서도시 부트 라민 투여군은 하루 평균 약 356㎉의 섭취량 감소가 나타났다. 두 번째 체중조절효과는 체중감소에 의한 에너지 소비량 감소를 방지시켜준다는 점에서 얻어진다. 원래 체중이 줄면 에너지 소비량도 줄어야 하는 데 시 부트라민은 그러한 변화를 최소화해 대사작용을 증가시킴으로써 체중 감소 효과를 보이는 것이다.
이에 힘입어 시부트라민을 2 년간 복용했을 때 초기 6개월 동안 6 ~ 10㎏의 체중감소와 10㎝ 정도의 허리둘레가 감소된다. 또한 지질 분포 개선이 나타나 체중감량과 함께 대사작용도 좋게 한다는 것이 실험데이터로 증명됐다.
특히 제2형 당뇨병 환자의 경우 5~ 10%의 체중감량 그룹에서 대사작용 개선 효과가 2~3배 더 크며, 비만 한 제2형 당뇨병 환자는 포도당이 조절되고 여러 위험 인자들에도 도움을 주는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 '시부트라 민 비만 감소 및 체중 유지 실험(STORM)' 연구를 통해 입증됐으며 FDA는 2 년간 장기복용해도 안전하다는 승인까지 내줬다. 이렇게 FDA의 승인을 얻은 후 시부트라민은 비만치료제의 대명사로 군림하며 엄청난 수익을 창출했다.
짧은 영광 뒤의 몰락
문제는 이러한 탁월한 체중감량 효과 만큼이나 부작용도 무시할 수 없는 수준이라는 점이었다. 가장 빈번하게 보고되는 부작용만도 구강건조증, 식욕 증대, 오심, 입맛 변화, 복통, 변비, 수면장애, 어지러움, 무기력증, 생리통, 두통, 안면홍조, 관절통, 근육통 등이 있다. 또한 환자의 혈압과 심박수를 크게 높일 수 있다는 점이 드러나며 투약 후 주기적 관찰이 요망됐다.
뇌졸중, 배뇨장애, 비정상적 타박상, 출혈, 하혈, 토혈, 황달, 고열, 경직, 흉통, 반신마비, 비정상적 시야, 호흡곤란, 부종 등의 사례도 있었다. 심장 부정맥, 지각이 상, 정신적 변화(흥분·불안·혼란·우울증·자살 충동) 등 즉각적 치료가 요망되는 부작용도 드물지만 보고된 바 있다.
이 무수한 부작용들은 신경전달물질의 재흡수를 방해한 데 따른 일종의 '원죄'였다. 하지만 시부트라민의 명성과 안전성에 치명타를 날린 것은 작년 11월 발표된 '시부트라 민 심혈관 결과 실험(SCOUT)' 연구 중간보고서였다.
심혈관 질환, 당뇨병 등 기저질환 소유자 9,800여 명을 대상으로 6 년간 진행된 이 연구에서 피실험자들은 시부트 라민에 의해 심근경색, 뇌졸중으로 사망할 확률이 대조군보다 1.4%포인트 높다는 결과가 도출됐다.
당뇨병 환자나 심혈관계 질환자는 시부트 라민과 위약 투약에서 큰 차이가 발견되지 않았지만 두 질환을 모두 보유한 사람은 심근경색, 뇌졸중 등에 의해 사망할 확률이 18%나 높았던 것. 아이러니하게도 이 연구의 실행주체는 바로 시 부트라민계 비만치료제의 본가라 할 수 있는 애보트였다.
애보트는 이 연구를 통해 시 부트라민의 안전성을 입증할 의도였던 것으로 보이지만 오히려 자신의 발등을 찍는 웃지 못할 상황이 연출된 셈이다. 이 연구결과는 곧바로 학계와 업계에 큰 논란을 불러일으켰다.
결국 지난 1월 유럽의약품청(EMA) 이 판매 중지를 권고한 것을 시작으로 FDA가 10월 9일 시장철회권고를 내렸고 애보트는 시부트라민을 미국 시장에서 철수하겠다고 발표했다. 그 이 후 우리나라도 미국의 조치를 따랐다.
호랑이 없는 굴에 왕이 될 토끼는?
이처럼 비만치료제 시장을 주름잡던 시부트라민의 퇴출은 전체 시장의 판도 변화를 초래할 것이 자명하다. 호랑이 없는 굴이 된 현재의 비만치료제 시장에서 왕으로 등극할 토끼는 누가 될까.
일단은 현재 경구용 비만치료제로 판매 중인 지방흡수억제제, 향정신성 의약품 등이 그 주인공이 될 개연성이 크다. 가장 손꼽히는 후보는 제니칼이라는 상품명으로 국내에도 잘 알려진 지방흡수억제제 '올리스타트'다. 립스타틴의 포화 유도체인 올리스타트는 섭취한 음식 속의 지방 흡수를 억제, 열량 섭취를 줄여주는 방식으로 비만을 치료한다.
이의 체중감량 효과는 느리지만 매우 확실하다는 평이다. 임상실험 결과, 올리스타트를 복용하고 식이요법 및 운동요법을 병행한 사람은 그렇지 않은 사람에 비해 1 년간 2~ 3 kg이 더 빠지는 것으로 나타났다. 또한 혈압 저하와 제2형 당뇨병 발병억제 효과도 확인됐다.
무작위 통제 실험에서는 비만인의 당뇨병 발병 확률을 40%나 낮춘다는 결과가 나왔다. 하지만 시부트라민과 올리스타트는 작용기전이 다른 만큼 효과를 볼 수 있는 환자군 자체도 다르다. 시부트라민 은 지방섭취량과 관계없이 효과를 발휘하는 데 비해 올리스타트는 지방섭취가 많은 비만환자에 한해 효과가 높다.
이 차이 때문에 시부트라민 복용 환자가 올리스타트 쪽으로 이동할 가능성을 높게 보지 않는 전문가들이 많다. 이 경우 시부트라민보다도 위험도가 높은 것으로 알려진 여타 향정신성 의약품 계열 비만치료제가 시장비중을 넓힐 개연성이 있다. 대표적 향정신성 계열 비만치료제는 펜터민과 펜디 메트라진이다.
하지만 이들도 한계가 있다. 장기 복용에 따른 위험성이 충분히 파악되지 않아 현재 최대 3개월 정도의 제한적 처방만이 가능하다는 부분이다. 그럼에도 향정신성 계열 비만 치료제들은 워낙 오래 전에 개발된 터라 특허기간이 만료돼 제약회사들이 막대한 돈이 들어가는 장기 임상시험을 실시하려 하지 않는다.
우리나라 식약청의 경우 이에 대비해 향정신성 의약품 계열 비만치료제에 대한 사후 관리를 대폭 강화, 오남용을 예방하겠다는 방침을 세웠다. 이에 더해 일부 전문가들은 시부트 라민의 몰락으로 고객들이 아예 경구용 비만치료제 자체를 불신해 시장 규모가 크게 줄어들 수도 있다고 내다본다.
결국 비만치료제 시장의 정확한 추이는 앞으로 다소 시간을 두고 지켜봐야 할 것이다.
비만치료제는 주연 아닌 조역
한편 장기적 관점에서 시장지배를 노린 신제품들도 속속 개발되고 있다. 그중 하나가 펩팀문/젠자임에서 개발 중인 지방흡수억제제 계열의 신약 'GT 389-255'다. 이는 억제제 성분 외에도 소화 안 된 트리글리세리드 성분을 붙잡는 폴리머를 첨가, 올리스타트에서 보였던 지방변 등의 부작용을 감소시켰다.
다만 지난 2004년 제1단계 실험이 중단된 후 현재까지 인체를 대상으로 한 임상실험이 진행되지 않고 있어 상용화 여부는 불투명한 상태다. 신개념 비만치료기술로서 RNA 간섭(RNAi)도 주목받고 있다.
영국 임페리얼 칼리지 런던의 맬컴 파커 교수가 동물을 대상으로 연구한 결과, 쥐에서 RIP140 유전자의 발현을 억제하면 고 지방 식사를 해도 지방 축적이 되지 않는다는 사실이 밝혀진 것. 이에 주목한 사이트 Rx가 현재 비만과 제2형 당뇨병 치료를 목적으로 RNAi 요법을 개발 중에 있다.
미국 솔크 연구소의 러셀노프 싱거, 로널드 에반스 박사팀 또한 유전자 조작 쥐를 통한 연구 결과, 세포핵 호르몬 수용체 억제 보체인 SMRT와 핵 호르몬 수용체들의 상호작용을 두절시키면 지방 과다현상이 심화, 신진대사 둔화 등이 나타나는 것으로 밝혀졌다.
이를 바탕으로 핵 호르몬 수용체와 조 절 보조인자 간의 분자단위 상호작용을 이용, 살을 빼는 데 초점을 맞춘 전혀 새로운 개념의 비만 억제제가 등장할 수도 있을 전망이다.
이외에도 위와 장 속의 빈 공간을 음식이 아닌 다른 물질, 즉 식용소재의 히드로겔이나 가성 위석으로 메워 포만감을 느끼게 하는 방법도 연구되고 있다. 하지만 결국 인간이라는 종 자체가 지상에 등장한 이후 대부분의 시간을 극심한 식량난 속에서 지내온 터라 지방의 소모보다는 축적에 알맞도록 진화한 것 역시 부인할 수 없는 사실이다.
특히 많이 먹고 움직이지 않으면서 살을 빼고자 하는 것은 지극히 이율배반적인 행위일 수 있다. 근본적 비만 치료 효과를 보려면 무엇보다도 적절한 운동요법과 식이요법이 주를 이뤄야 하 기 때문이다. 결과적으로 먼 미래의 어느 날 기적의 약물이 개발된다면 몰라도 비만치료제는 결코 살을 빼는 주역이 아닌 조역에 불과함을 명심해야 할 것이다.
글_이동훈과학칼럼니스트 enitel@hanmail.net
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